西元1661年4月21日，鄭成功親率將士2萬5千人、戰船數百艘，自金門料羅灣出發，經澎湖，出敵不意地在鹿耳門及禾寮港登陸。
先以優勢兵力奪取荷軍防守薄弱的赤崁城（今臺南市內），繼又對防禦堅固的首府臺灣城（今臺南市安平區）長期圍困。經過九個月的苦戰，在早年由其父協助渡海的漢人移民的支持下於1662年打敗荷蘭人，迫使殖民總督揆一於1662年2月1日簽字投降，撤離臺灣。於是祭告山川，頒屯墾令，開東寧王國，立鄭家天下，擁有現在臺灣南部以及一部分東部的土地，設「承天府」，改臺南為「東都」。原臺南縣鎮市之村里或社區，不少早在400年前就已經形成了。
而建立了以漢人為中心的政權之後，立即實施軍屯田的政策，分派土地給士兵耕種。這些墾荒的先民或駐紮在各地的軍隊，落地生根，逐漸在當地繁衍開來，久而久之，也就形成許多漢人聚落。明鄭時期(鄭氏時期)，台江內海的北方，有一個倒風內海，茅港尾（今下營區茅港里）、鐵線橋（今新營區鐵線里）和鹽水港都是倒風內海的汊港，因為位居海陸交通的樞紐，很早就形成熱鬧的街市，不少墾民經由海路繞進倒風內海，以這些汊港當跳板，沿著溪流，由下游往上游拓荒，在急水溪、曾文溪沿岸建立不少漢人聚落。